Шумуулаар дамжих өвчин дэлхийн нийтийн эрүүл мэндийн ноцтой асуудал хэвээр байнаУламжлалт шавьж устгах бодист Culex pipiens pallens зэрэг өвчний тээвэрлэгчдийн эсэргүүцэл нэмэгдэж байгаа нь энэ асуудлыг улам бүр хурцатгаж байна. Энэхүү судалгаанд тиофен-изохинолиноны шинэ эрлийзүүдийн цувралыг зохиож, нийлэгжүүлж, болзошгүй авгалдай устгах бодис гэж үнэлсэн. Синтезжүүлсэн нэгдлүүдийн дунд 5f, 6, 7 деривативууд нь Culex pipiens pallens авгалдайн эсрэг LC₅₀ утга нь тус тус 0.3, 0.1, 1.85 мкг/мл байсан нь авгалдай устгах үйлчилгээтэй болохыг харуулсан. Тиофен-изохинолиноны арван хоёр дериватив нь бүгд лавлагаа органофосфатын шавьж устгах бодис хлорпирифосоос (LC₅₀ = 293.8 мкг/мл) хамаагүй өндөр хоруу чанартай болохыг харуулсан нь эдгээр нэгдлүүдийн илүү хоруу чанарыг баталж байна. Сонирхолтой нь, синтетик завсрын 1a (тиофен хагас эфир) нь хамгийн өндөр идэвхжилтэй (LC₅₀ = 0.004 мкг/мл) байсан бөгөөд бүрэн оновчтой болгоогүй ч түүний идэвхжил нь бүх эцсийн деривативуудаас давсан хэвээр байв. Механистик биологийн судалгаагаар мэдрэлийн хордлогын хүчтэй шинж тэмдгүүд илэрсэн нь холинергик үйл ажиллагааны алдагдал байгааг харуулж байна. Молекулын холболт болон молекулын динамикийн симуляци нь энэхүү ажиглалтыг баталгаажуулж, ацетилхолинэстераза (AChE) болон никотиник ацетилхолины рецептор (nAChR)-тай хүчтэй өвөрмөц харилцан үйлчлэлийг илрүүлсэн нь давхар үйлчлэлийн механизм байж болохыг харуулж байна. Нягтралын функциональ онол (DFT)-ийн тооцоолол нь идэвхтэй нэгдлүүдийн таатай электрон шинж чанар, урвалд орох чадварыг цаашид баталгаажуулсан. Энэхүү цуврал нэгдлүүдийн бүтцийн олон янз байдал, тогтвортой өндөр идэвхжил нь хөндлөн эсэргүүцлийн эрсдлийг бууруулж, нэгдлийн эргэлт эсвэл хослолоор дамжуулан эсэргүүцлийн менежментийн стратегийг хөнгөвчлөх боломжтой. Ерөнхийдөө эдгээр үр дүнгүүд нь тиофен-изохинолиноны эрлийз нь шавьжны векторуудын мэдрэлийн физиологийн замыг чиглүүлсэн дараагийн үеийн ларвицидийг боловсруулах ирээдүйтэй сонголт болохыг харуулж байна.
Шумуул нь халдварт өвчний хамгийн үр дүнтэй тээгч бөгөөд олон төрлийн аюултай эмгэг төрүүлэгчдийг тарааж, дэлхийн нийтийн эрүүл мэндэд ноцтой аюул учруулдаг. Culex pipiens, Aedes aegypti, Anopheles gambiae зэрэг зүйлүүд нь вирус, бактери, шимэгч хорхойг дамжуулдаг гэдгээрээ алдартай бөгөөд жил бүр сая сая халдвар, олон тооны үхэлд хүргэдэг. Жишээлбэл, Culex pipiens нь Баруун Нилийн вирус, Сент-Луисын энцефалит вирус зэрэг арбовирус, түүнчлэн шувууны хумхаа зэрэг шимэгч хорхойн өвчний гол тээгч юм. Сүүлийн үеийн судалгаагаар Culex pipiens нь хоол хүнсийг бохирдуулж, нийгмийн эрүүл мэндийн асуудлыг улам хүндрүүлдэг Bacillus cereus, Staphylococcus warwickii зэрэг хортой бактерийн тээгч, дамжуулалтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулсан. Шумуулын өндөр дасан зохицох чадвар, амьдрах чадвар, хяналтын аргуудад тэсвэртэй байдал нь тэдгээрийг хянах, байнгын аюул заналхийлэл учруулдаг.
Химийн шавьж устгах бодис нь шумуултай тэмцэх гол хэрэгсэл бөгөөд ялангуяа шумуулаар дамжин халдварладаг өвчний дэгдэлтийн үед чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Пиретроид, органофосфат, карбамат зэрэг янз бүрийн ангиллын шавьж устгах бодисыг шумуулын тоо толгой болон өвчний тархалтыг бууруулахад өргөн ашигладаг. Гэсэн хэдий ч эдгээр химийн бодисыг өргөн хүрээнд, урт хугацаанд хэрэглэснээр экосистемийн эвдрэл, зорилтот бус зүйлд хортой нөлөө үзүүлэх, шумуулын популяцид шавьж устгах бодисын эсэргүүцэл хурдацтай хөгжих зэрэг байгаль орчин, олон нийтийн эрүүл мэндийн ноцтой асуудалд хүргэж байна.11,12,13,14Энэхүү эсэргүүцэл нь олон уламжлалт шавьж устгах бодисын үр нөлөөг мэдэгдэхүйц бууруулж, эдгээр хувьсан өөрчлөгдөж буй аюул заналхийллийг үр дүнтэй эсэргүүцэх шинэ үйл ажиллагааны механизмтай инновацийн химийн шийдлүүдийн яаралтай хэрэгцээг онцолж байна.11,12,13,14Эдгээр ноцтой сорилтуудыг шийдвэрлэхийн тулд судлаачид био хяналт, генийн инженерчлэл, векторын нэгдсэн менежмент (IVM) зэрэг өөр стратегиудад хандаж байна. Эдгээр аргууд нь шумуулыг тогтвортой, урт хугацаанд хянах ирээдүйтэй болохыг харуулж байна. Гэсэн хэдий ч тахал болон онцгой байдлын үед химийн аргууд нь хурдан хариу арга хэмжээ авахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг хэвээр байна.
Изохинолин алкалоидууд нь ургамлын ертөнцөд өргөн тархсан азот агуулсан чухал гетероцикл нэгдлүүд бөгөөд үүнд Amaryllidaceae, Rubiaceae, Magnoliaceae, Papaveraceae, Berberidaceae, Menispermaceae зэрэг овог багтдаг.30 Өмнөх судалгаагаар изохинолин алкалоидууд нь шавьж устгах, чихрийн шижингийн эсрэг, хавдрын эсрэг, мөөгөнцрийн эсрэг, үрэвслийн эсрэг, бактерийн эсрэг, шимэгч хорхойн эсрэг, антиоксидант, вирусын эсрэг болон мэдрэл хамгаалах үйлчилгээ зэрэг олон төрлийн биологийн идэвхжил, бүтцийн онцлог шинж чанартай болохыг баталсан.
Энэхүү судалгаанд бүх нэгдлүүдийн χ² утга нь чухал босго хэмжээнээс доогуур, p утга нь 0.05-аас дээш байв. Эдгээр үр дүнгүүд нь LC₅₀ тооцооллын найдвартай байдлыг баталж, магадлалын регресс нь ажиглагдсан тун-хариу үйлдлийн хамаарлыг үр дүнтэй тодорхойлж чадна гэдгийг харуулж байна. Тиймээс хамгийн идэвхтэй нэгдэл (1a) дээр үндэслэн тооцоолсон LC₅₀ утга ба хоруу чанарын индексүүд (TIs) нь маш найдвартай бөгөөд хор судлалын нөлөөллийг харьцуулахад тохиромжтой.
Шинээр нийлэгжсэн 12 тиофен-изохинолиноны дериватив болон тэдгээрийн урьдал бодис 1a-ийн шумуулын хоёр гол мэдрэлийн эсийн бай болох ацетилхолинэстераза (AChE) болон никотиний ацетилхолин рецептор (nAChR)-тай харилцан үйлчлэлийг үнэлэхийн тулд бид молекулын залгах загварчлал хийсэн. Эдгээр байг авгалдайн үхлийн шинжилгээнд ажиглагдсан мэдрэлийн эсийн хордлогын шинж тэмдгүүд дээр үндэслэн сонгосон бөгөөд энэ нь мэдрэлийн эсийн дохиоллын сулралыг харуулж байна. Цаашилбал, эдгээр нэгдлүүдийн органофосфат ба неоникотиноидуудтай бүтцийн ижил төстэй байдал нь эдгээр байг сонгох давуу талыг дэмжиж байгаа бөгөөд учир нь органофосфат ба неоникотиноидууд нь AChE-г дарангуйлж, nAChR-ийг идэвхжүүлснээр хортой нөлөө үзүүлдэг.
Цаашилбал, хэд хэдэн нэгдлүүд (1a, 2, 5a, 5b, 5e, 5f, болон 7 зэрэг) нь SER280-тай харилцан үйлчилдэг. SER280 үлдэгдэл нь талст бүтцийн хэлбэржилтийг бүрдүүлэхэд оролцдог бөгөөд BT7-ийн дахин боловсруулсан хэлбэржилтэд хадгалагддаг. Энэхүү харилцан үйлчлэлийн горимуудын олон янз байдал нь эдгээр нэгдлүүдийн идэвхтэй төвд дасан зохицох чадварыг онцолж байгаа бөгөөд SER280 ба GLU359 нь залгах нөхцөлд дасан зохицох зангууны цэг болж үйлчилж болзошгүй юм. Хүний ацетилхолинестераза (AChE) дахь мэдэгдэж буй SER-HIS-GLU каталитик гурвалын бүрэлдэхүүн хэсэг болох синтетик деривативууд болон GLU359 ба SER280 зэрэг гол үлдэгдлүүдийн хооронд байнга ажиглагдсан харилцан үйлчлэл нь эдгээр нэгдлүүд нь каталитикийн хувьд чухал газруудад холбогдож AChE-д хүчтэй дарангуйлах нөлөө үзүүлж болзошгүй гэсэн таамаглалыг улам бүр дэмжиж байна.29,61,64
6-р нэгдэл болон түүний урьдал бодис 1a нь биошинжилгээнд авгалдайн эсрэг хамгийн хүчтэй идэвхжил үзүүлсэн нь цувралын нэгдлүүдийн дунд хамгийн бага LC₅₀ утгыг харуулсан болохыг тэмдэглэх нь зүйтэй. Молекулын түвшинд 6-р нэгдэл нь GLU359 хэсэгт хлорпирифостой чухал харилцан үйлчлэл үзүүлдэг бол 1a нэгдэл нь SER280-тай устөрөгчийн холбоогоор дахин хольцтой BT7-тэй давхцдаг. GLU359 болон SER280 хоёулаа BT7-ийн анхны талстографийн холболтын бүтцэд байдаг бөгөөд ацетилхолинэстеразын хадгалагдсан каталитик триплет (SER-HIS-GLU)-ийн бүрэлдэхүүн хэсгүүд бөгөөд эдгээр харилцан үйлчлэл нь нэгдлүүдийн дарангуйлах идэвхийг хадгалахад үйл ажиллагааны ач холбогдлыг онцолж өгдөг (Зураг 10).
BT7 деривативууд (уугуул болон сэргээгдсэн BT7-г оруулаад) болон хлорпирифосын хоорондын холболтын байршлын ажиглагдсан ижил төстэй байдал, ялангуяа каталитик идэвхжилд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг үлдэгдэлд эдгээр нэгдлүүдийн хоорондын дарангуйллын нийтлэг механизм байгааг хүчтэй харуулж байна. Ерөнхийдөө эдгээр үр дүнгүүд нь хадгалагдсан болон биологийн хувьд хамааралтай харилцан үйлчлэлийн улмаас тиофен-изохинолиноны деривативууд нь маш хүчтэй ацетилхолинэстеразын дарангуйлагч болох чухал боломжийг баталж байна.
Молекулын холболтын үр дүн болон авгалдайн биошинжилгээний үр дүнгийн хооронд хүчтэй хамаарал байгаа нь ацетилхолинэстераза (AChE) болон никотиник ацетилхолины рецептор (nAChR) нь нийлэгжсэн тиофен-изохинолиноны деривативын анхдагч мэдрэлийн хордуулагч бай болохыг баталж байна. Холболтын үр дүн нь рецептор-лиганд хамаарлын талаар чухал мэдээлэл өгдөг боловч in vivo шавьж устгах үр нөлөөг бүрэн тайлбарлахад зөвхөн холбох энерги хангалтгүй гэдгийг хүлээн зөвшөөрөх хэрэгтэй. Ижил төстэй холболтын шинж чанартай нэгдлүүдийн хоорондох LC₅₀ утгын ялгаа нь бодисын солилцооны тогтвортой байдал, шингээлт, биохүртээмж, шавьжны тархалт зэрэг хүчин зүйлээс шалтгаалж болно.⁶⁰,⁶⁴Гэсэн хэдий ч оновчтой бүтцийн дизайн, компьютерийн симуляциар дуурайлган хийсэн рецепторын өндөр хамаарал, хүчтэй биологийн идэвхжил нь AChE болон nAChR нь ажиглагдсан мэдрэлийн хордлогын гол зуучлагчид гэсэн үзлийг хүчтэй дэмжиж байна.
Эцэст нь хэлэхэд, нийлэгжүүлсэн тиофен-изохинолиноны эрлийзүүд нь мэдэгдэж буй мэдрэлийн идэвхт шавьж устгах бодисуудтай ихээхэн нийцдэг гол бүтцийн болон үйл ажиллагааны элементүүдтэй байдаг. Ацетилхолинэстераза (AChE) болон никотиний ацетилхолины рецепторууд (nAChRs)-тэй нэмэлт харилцан үйлчлэлийн механизмаар дамжуулан үр дүнтэй холбогдох чадвар нь тэдгээрийн хос зорилтот шавьж устгах бодисын боломжийг харуулж байна. Энэхүү хос механизм нь шавьж устгах үр нөлөөг нэмэгдүүлээд зогсохгүй одоо байгаа эсэргүүцлийн механизмыг даван туулах ирээдүйтэй стратеги болж, эдгээр нэгдлүүдийг дараагийн үеийн шумуулын хяналтын бодисыг боловсруулах ирээдүйтэй нэр дэвшигч болгож байна.
Молекулын динамик (MD) симуляцийг молекулын холболтын үр дүнг баталгаажуулах, өргөжүүлэхэд ашигладаг бөгөөд физиологийн хувьд бодитой нөхцөлд лиганд-бай харилцан үйлчлэлийн илүү бодитой, цаг хугацаанаас хамааралтай үнэлгээг өгдөг. Молекулын холболт нь холболтын боломжит байрлал болон хамаарлын талаар үнэ цэнэтэй урьдчилсан мэдээллийг өгч чаддаг ч энэ нь статик загвар бөгөөд рецепторын уян хатан байдал, уусгагчийн динамик эсвэл молекулын харилцан үйлчлэлийн цаг хугацааны хэлбэлзлийг харгалзан үзэж чадахгүй. Тиймээс MD симуляци нь цаг хугацааны явцад лиганд болон уургийн цогцолборын тогтвортой байдал, харилцан үйлчлэлийн бат бөх чанар, конформацийн өөрчлөлтийг үнэлэх чухал нэмэлт арга юм.60,62,71
Никотиний ацетилхолины рецептор (nAChR)-тай харьцуулахад ацетилхолинэстераза (AChE)-тэй илүү сайн холбох шинж чанарт үндэслэн бид молекулын динамик (MD) симуляцид зориулж эх молекул 1a (хамгийн бага LC₅₀ утгатай) болон хамгийн идэвхтэй тиофен-изохинолин нэгдэл 6-г сонгосон. Зорилго нь AChE идэвхтэй төвд тэдгээрийн холболтын конформаци нь 100 н симуляцийн туршид тогтвортой хэвээр байгаа эсэхийг үнэлэх, тэдгээрийн холболтын зан төлөвийг хлорпирифос болон дахин кокристаллжсан AChE дарангуйлагч BT7-тай харьцуулах явдал байв.
Молекулын динамикийн симуляцид цогцолборын ерөнхий тогтвортой байдлыг үнэлэхийн тулд үндсэн дундаж квадрат хазайлт (RMSD); үлдэгдлийн уян хатан байдлыг судлахын тулд хэлбэлзлийн үндсэн дундаж квадрат хазайлт (RMSF); мөн устөрөгчийн холбоо, гидрофобик холбоо, ионы харилцан үйлчлэлийн тогтвортой байдлыг тодорхойлохын тулд лиганд-акцепторын харилцан үйлчлэлийн шинжилгээ багтсан (Нэмэлт мэдээлэл). Хэдийгээр бүх лигандуудын RMSD ба RMSF утга нь тогтвортой хүрээнд хэвээр байгаа нь AChE-лиганд цогцолборт мэдэгдэхүйц конформацийн өөрчлөлт гараагүй болохыг харуулж байна (Зураг 12), эдгээр параметрүүд нь нэгдлүүдийн хоорондох холболтын массын ялгааг бүрэн тайлбарлахад хангалтгүй юм.
Нийтэлсэн цаг: 2025 оны 12-р сарын 15